BAG3変異により起きる重症優性遺伝型筋ジストロフィー

Mutation in BAG3 causes severe dominant childhood muscular dystrophy.
　Ann Neurol. 2008 Dec 9.
　
BAG3変異により起きる重症優性小児筋ジストロフィーについての論文です。ミオフィブラーミオパチー（MFM）は形態学的に異なるが、遺伝的には筋ジストロフィーと類似した疾患である。というのも蛋白の異所性蓄積によりZディスクの分裂と筋原線維の分裂が引き起こされるからである。心筋症、神経症、優性遺伝が特徴となる。これまでにα-Bクリスタリン、デスミン、ミオチリン、Zasp、フィラミンCの変異によりMFMが起きることが知られており、Mayo MFMコホートの85人の患者のうち32人にこれらの異常が認められた。Bag3はこれらとは異なるZディスク関連蛋白で、抗アポートシス特性を持つ。その欠失マウスでは致死的なミオパチーを来たした。今回53人の血のつながりのないMFM患者にBAG3の変異解析をおこなった。組織化学、免疫細胞化学、電子顕微鏡により筋肉の構造変化を調べ、変性電気泳動法で変異Bag3の移動度を解析し、COS7細胞（SV40を組み込んだサルの腎臓の線維芽細胞７）の変異蛋白の異常凝集を調べた。3人の患者でヘテロのPro209Leu変異を見つけた。3人ともに小児期に進行性の四肢体幹の筋緊張低下を呈し、心筋症の進行と重症の呼吸不全を10代に呈した。2人は強直性脊椎症と1人は末梢神経障害を呈した。電顕ではZディスクの分裂と顆粒状物の蓄積、大きな封入体を認め、核の8%がアポトーシスを起こしていた。筋抽出物の電気泳動では異常Bag3複合体はコントロールのものよりも早くに移動し、FLAGでラベルした変異やCOS細胞における野生型のBag3は変異蛋白の異常凝集を示した。以上よりBag3の変異は新規の重症常優の小児筋ジストロフィーの原因となると思われた。

重症ミオフィブラーミオパチーの新たな原因になるんですね。